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    发布时间:2021年11月10日 09:08:29 来源:振东健康网

    胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治最新国际指南解读

    摘要

    神经内分泌肿瘤(NEN)的发病率在不断上升,胃肠道和胰腺是最常见的发病部位。目前,使用较广的胃肠胰NEN国际指南主要包括欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)指南、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南和北美神经内分泌肿瘤学会(NANETS)指南。其中,ENETS和NANETS关于胃肠胰NEN的最新指南均发布于2017年,而ESMO指南和NCCN指南分别于2020年及2021年发布了更新版本,因此,本文主要根据ESMO指南和NCCN指南,并参照ENETS指南进行解读。胃肠胰NEN的诊断依赖于病理形态学、分级及免疫组织化学染色,合理运用影像学检查可明确肿瘤分期并进行风险评估。治疗和随访方案的制定需根据肿瘤原发部位、肿瘤分期、肿瘤分类及分级、肿瘤分型和功能状态等因素来确定。

    近年来,神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)的发病率不断上升,胃肠道和胰腺是其最常见的发病部位。NEN主要包括高分化的神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)和低分化的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)两大类,NEC占10%~20%。在胃肠胰NEN的诊治中,需要特别关注肿瘤的增殖活性、生长抑素受体表达、肿瘤生长速度和疾病范围等特征。

    目前,使用较广的NEN国际指南主要包括欧洲神经内分泌肿瘤学会(European Neuroendocrine Tumor Society,ENETS)指南、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南和北美神经内分泌肿瘤学会(North American Neuroendocrine Tumor Society,NANETS)指南。其中,ENETS和NANETS关于胃肠胰NEN的最新指南均发布于2017年,而ESMO指南和NCCN指南分别于2020年及2021年发布了更新版本,因此,本文主要根据ESMO指南和NCCN指南,并参照ENETS指南进行解读。


    一、胃肠胰NEN发病率与流行病学

    胃肠胰NEN的发病率在不断上升,如美国的为3.56/10万人年,欧洲的为1.33~2.33/10万人年。与欧美流行病学研究结果类似,东亚地区的胃肠胰NEN发病率也在不断上升,日本的研究数据显示,2016年胰腺NEN和胃肠道NEN发病率分别为0.7/10万人年和2.84/10万人年。

    虽然仅约5%的NEN为遗传性,但在胃肠胰NEN诊断时,仍应考虑遗传的可能性,尤其是原发于胰腺的NET。ESMO指南推荐,对于多发内分泌肿瘤[如同时有甲状旁腺亢进和(或)垂体肿瘤]、具有NEN家族史或相关疾病、具有疑诊遗传性疾病的特征以及年轻的(<40岁)胃泌素瘤患者,均应进行致病基因检测,以排除遗传性疾病。NCCN指南的推荐略有不同,其对于所有胃泌素瘤,包括十二指肠或胰腺胃泌素瘤或伴有2型胃NET的患者,均推荐进行致病基因检测。


    二、胃肠胰NEN病理诊断

    病理检查是NEN诊断必备的手段。完整的病理报告需涵盖形态学、分级和免疫组织化学染色,基因突变检测可辅助肿瘤分类及分级。绝大多数胃肠胰NEN表达CgA和(或)Syn,因此,免疫组织化学必须检测这两个标志物,但少数情况下,在低分化的NEC中,这两个标志物可能不表达。

    2019年世界卫生组织(WHO)对胃肠胰NEN分类及分级系统重新进行定义:根据肿瘤形态学,NEN分为高分化的NET、低分化的NEC(包括大细胞和小细胞NEC)和混合型神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm,MiNEN);高分化的NET根据增殖程度,分为G1级NET[核分裂象<2/10高倍视野(high power field,HPF)和(或)Ki-67指数≤2%]、G2级NET[核分裂象2~20/10 HPF/和(或)Ki-67指数3%~20%]和G3级NET[核分裂象>20/10 HPF和(或)Ki-67指数>20%]。

    当G3级NET与NEC难以鉴别时,可进行基因突变检测,一般而言,NEC往往具有P53基因突变和(或)RB基因缺失,胰腺NET可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。对于无法进行生长抑素受体显像的患者,可进行生长抑素受体免疫组织化学检测,部分患者尚需进行相应激素的免疫组织化学检测,以指导后续的患者管理。


    三、胃肠胰NEN分期与风险评估

    肿瘤TNM分期是影响胃肠胰NEN患者预后的重要因素。目前胃肠胰NEN的TNM分期采用第8版美国癌症联合委员会(AJCC)分期标准,针对高分化NET的TNM分期,AJCC采纳了ENETS提出的分期标准,具体可参照笔者先前发表的分期解读,低分化NEC则采用相应部位腺癌的分期标准。

    准确的分期依赖于完善的影像学检查。胃肠胰NEN的影像学检查手段主要包括核医学相关检查、CT、MRI和超声(超声造影、超声内镜、术中超声)等。各种检查具有各自的应用范围,并互为补充,见表1。

    四、胃NET分型及其特点

    胃NET根据发病机制和背景疾病的不同,可分为3型:(1)Ⅰ型:由自身免疫性萎缩性胃炎引起胃酸分泌不足,反馈性引起胃窦G细胞分泌胃泌素,过度分泌的胃泌素继而刺激胃底、胃体部位的神经内分泌细胞肠嗜铬样细胞(enterochromaffin-like cell,ECL)增生,并逐渐发展为胃NET,肿瘤多为G1级;(2)Ⅱ型:其形成也与胃泌素过度分泌有关,但其胃泌素源自体内其他部位的胃泌素瘤,胃泌素瘤过度分泌的胃泌素刺激ECL增生并逐渐形成胃NET,肿瘤多为G1级;(3)Ⅲ型:为散发肿瘤,与胃泌素无关,具体发病机制不明,肿瘤多为G2级。

    Ⅲ型胃NET的鉴别诊断要点包括以下3点。(1)血清胃泌素水平:Ⅰ型和Ⅱ型胃NET的血清胃泌素水平升高,3型的血清胃泌素水平多为正常;(2)胃黏膜特点:Ⅰ型的胃黏膜萎缩,Ⅱ型的胃黏膜粗大、水肿、充血、糜烂乃至溃疡,Ⅲ型胃NET胃黏膜无上述特点;(3)背景疾?。孩裥臀窷ET患者存在包括自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性甲状腺炎在内的自身免疫性疾病,Ⅱ型胃NET患者伴有胃泌素瘤。


    五、局限性胃肠胰NET的治疗

    (一)局限性G1、G2级胃肠胰NET

    总体上,根治性手术切除是局限性G1、G2级胃肠胰NET最主要的治疗方式,但不同原发部位NET的手术治疗原则有所差异。

    1.胃NET:

    局限性胃NET的治疗手段与其分型、分级及肿瘤大小等有关。Ⅰ型胃NET治疗相对保守,每2~3年复查内镜,当病灶直径增大到1 cm或以上时,可行内镜下切除;Ⅱ型胃NET的治疗需优先处理引起高胃泌素血症的胃泌素瘤,对于胃泌素瘤原发灶无法根治性切除的患者,内镜下监测和(或)切除胃NET,并采用生长抑素类似物治疗原发胃泌素瘤及继发的胃NET,同时可使用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌;对于Ⅲ型胃NET,较小的(<1 cm)低级别NET病灶可考虑内镜下切除,但NCCN指南更推荐进行积极外科手术并行淋巴结清扫。

    2.十二指肠NET:

    十二指肠NEN相对少见,以NET为主,较少发生远处转移。对于局限性十二指肠NET,其治疗选择与是否位于壶腹周围有关,直径<1 cm的非壶腹周围区域的肿瘤,内镜下切除即可;而壶腹周围区域的肿瘤,应行外科局部切除并淋巴结活检或清扫,必要时行胰十二指肠切除术。目前,直径为1~2 cm的十二指肠NET的治疗仍存在争议。对于直径>2 cm或者伴有淋巴结转移的十二指肠NET,应采取外科手术切除并行淋巴结清扫。需要注意的是,十二指肠胃泌素瘤更推荐行外科手术切除,而非内镜下切除,以免遗漏病灶。

    3.空回肠NET:

    由于空回肠NET可能引起类癌综合征或肠系膜纤维化等,局限性空回肠NET应积极考虑外科手术治疗,首选根治性手术切除原发灶并行肠系膜区域淋巴结清扫。此外,多发性空回肠NET并不少见,且极易发生淋巴结转移,因此,开放性手术可能为更加合适的手术方式,术中需对肠管进行触摸探查,ESMO指南建议,术中清扫8枚以上淋巴结。


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